“De dierenarts hoort het voor het dier op te nemen”

Dierproeven: een noodzakelijk kwaad? Of kunnen we niet langzamerhand zonder, gezien de alternatieven?

Hoewel het dierproefbeleid een strenge wetgeving kent, wordt betroffen dieren in toegestane proeven nogal wat aangedaan. De Werkgroep Proefdieren vroeg Prof. Dr. Coenraad Hendriksen, dierenarts, emeritus hoogleraar Alternatieven voor Dierproeven, Universiteit Utrecht [1] zijn visie.

CV: U bent dierenarts. Hoe bent u in de proefdierkunde terecht gekomen, of stond dat voor u van meet af aan al vast?

Na mijn afstuderen ben ik als proefdierpatholoog gaan werken bij een instituut waar toxicologisch onderzoek werd gedaan. We hebben het over eind jaren zeventig. Het proefdiergebruik was bijzonder hoog met veel ongerief voor de dieren (o.a. LD50 testen, oogirritatie testen). Dat was de eerste keer dat ik met dierproeven werd geconfronteerd en me vragen begon te stellen. Dat lukte ook omdat binnen dat instituut een vrij liberaal klimaat heerste waar een discussies over proefdiergebruik mogelijk was en aandacht bestond voor mogelijke alternatieven. Er waren echter ook grenzen aan de discussie, vooral toen we over het onderwerp begonnen te publiceren. Op dat moment heb ik besloten daar weg te gaan en heb ik enkele jaren in het onderwijs gewerkt.

Begin jaren 80 startte bij het RIVM een studie naar de mogelijkheden van alternatieven (3V) methoden in het vaccin-onderzoek. Ik heb dit project uitgevoerd, ben mede op dit werk gepromoveerd (alternatieven voor dierproeven voor het difterie- en tetanus vaccin) en kon vervolgens bij het RIVM een aanstelling krijgen als proefdierdeskundige met als aandachtsgebied de alternatieven voor dierproeven. Dat vond ik een perfecte combinatie vanuit mijn veterinaire belangstelling voor welzijnsverbetering van proefdieren en mijn wetenschappelijke belangstelling voor de ontwikkeling van alternatieven.

Vanaf 2000 ben ik ook aangesteld (part-time) als Bijzonder hoogleraar bij de faculteit Diergeneeskunde met als leeropdracht ‘Alternatieven voor dierproeven’. Die leerstoel heb ik tot 2018 bekleed.

CV: U zet zich in voor het vervangen van proefdiermethoden door alternatieven. Naast de overduidelijk ethische motieven, zijn er nog andere voordelen?

Zeker. Bij alternatieven gaat het om de 3Vs: vervanging, vermindering en/of verfijning. Verfijning zorgt voor een welzijnsverbetering van de dieren wat mogelijk voor een kwaliteitsverbetering van het onderzoek zorgt (‘Happy animals make good science’), door reductie dalen de kosten van dierproeven en vervanging kan voor betere onderzoeksmodellen zorgen.

Ethiek alleen zal niet tot een vervanging leiden als het proefdiervrije model niet vergelijkbaar of beter is dan de dierproef. Relevantie van een diermodellen is een issue. Onduidelijk is vaak wat de voorspellende waarde van dierstudies is voor de mens. Voor onderzoek in het kader van de veterinaire gezondheidszorg ligt dat natuurlijk anders.

CV: U speelde een belangrijke rol in het tot stand komen van het rapport “Transition to non-animal research” [2]. Zou u zeggen dat Nederland met dit document voor loopt op de rest van de EU voor wat betreft een actieplan? Er zijn al 4 jaar verstreken sinds de publicatie, is er sindsdien iets veranderd?

Met het document heeft Nederland inderdaad voorop gelopen. Dat wil overigens niet zeggen dat er binnen Europa verder weinig gebeurt. De Europese wetgeving met betrekking tot dierproeven (Directive 2010/63/EU) is mondiaal gezien een baanbrekende wetgeving geweest. De EU wetgeving erkent dat we momenteel nog niet zonder dierproeven kunnen maar hebben wel een punt aan de horizon gezet door te stellen dat het uiteindelijke doel van de wetgeving een volledige vervanging van dierproeven zal zijn.

In veel landen in Europa wordt aan alternatieven gewerkt, om dierwelzijnsredenen maar ook vanwege een wetenschappelijke noodzaak. In de afgelopen 4 jaar is er veel aandacht besteed aan alternatieven: op het politieke vlak (de instelling van TPI (Transitie naar proefdiervrije innovatie waar de relevante departementen aan deelnemen), gezondheidsfondsen en de onderzoekswereld (veel aandacht voor technieken als organoid culturen, organs-on-a-chip (OoaChip) e.d.. Dat wil niet zeggen dat in een korte tijdsperiode van 4 jaar veel verandert. Het gaat om een complexe problematiek. Niet alleen aan de dierproeven kleven beperkingen, dat geldt ook nog voor veel proefdiervrije methoden.

Dezelfde vraag over relevantie van een diermodel kun en moet je ook stellen bij een proefdiervrije methode. Het Nationaal Comite advies dierproevenbeleid (NCad) stimuleert de ontwikkeling van streefbeelden. In een streefbeeld wordt door betrokkenen geschetst waar in een specifiek onderzoeksveld de mogelijkheden liggen voor proefdiervrije methoden, welke zaken de introductie van die methoden kunnen bemoeilijken en wat gedaan kan worden aan het versnellen van de implementatie van alternatieven.

CV: De “acute toxiciteitstest” (de verplichte test met proefdieren die bij elk nieuwe chemische stof gedaan moet worden om te zien wat de minimaal letale dosis is) is een experiment waarbij de dieren erg lijden. Uit een studie uit 2007, gesteund door 18 bedrijven [3] , blijkt dat de benodigde gegevens ook uit andere tests (“toxiciteitstest bij herhaalde toediening”) [4] gehaald kunnen worden. Weet u of er sindsdien vooruitgang is geboekt met betrekking tot het vervangen of schrappen van deze test?

In een document van de International Conference on Harmonization (ICH) dat in 2009 is gereviseerd (ICH M3[R2]) is het eisen van acute toxiciteitstesten met twee routes van toediening expliciet geschrapt, en kan de informatie uit repeat-dose studies worden gehaald.

Deze richtlijn geldt voor alle humane geneesmiddelen en heeft al betrekking op de eisen die gesteld worden voordat een stof voor het eerst in de mens wordt onderzocht (Phase 1 trials). In principe worden de ICH guidelines nu gevolgd door de meeste geneesmiddelautoriteiten.

CV: In aansluiting op de vorige vraag, stel dat de regelgevende instanties besloten hebben dat inderdaad de gegevens ook uit de “toxiciteitstest bij herhaalde toediening” gehaald kunnen worden: zou het, gezien de in vitro tests die tot de beschikking staan, mogelijk zijn deze laatste test te vervangen? Dat zou tot een gigantische reductie in proefdieren kunnen leiden. Welke uitdagingen moeten dan worden overwonnen?

Het antwoord is eenvoudig en ingewikkeld tegelijk, want dit zijn meerdere vragen. Het is nog niet mogelijk om de toxiciteitstest bij herhaalde toediening te vervangen door in vitro testen. Er wordt veel onderzoek gedaan, en men denkt dat met “Organ-on-a-chip” een grote slag gemaakt kan worden.

Hier zijn toch wel grote uitdagingen. In een toxiciteitstest wordt de histopathologie gecheckt bij 40 organen. Maar bij OoaChip is men nog niet verder dan 4-10 organen. Ook de ontwikkeling van organoïden (Hubrecht lab) kan helpen, maar ik denk dat dit vooralsnog een belangrijke beperking is. 

Een vraag zou bijv. kunnen zijn: Hoe vaak worden afwijkingen in meer dan de 4-10 belangrijkste organen gezien over een dataset van 200 pharmaceutica? Moet je altijd de gegevens hebben over deze 40 weefsels?

Voor knaagdieren wordt een maximale duur van 6 maanden gevraagd, vooral omdat in de carcinogeniteitsstudie in de rat van 24 maanden lange termijn-effecten worden gecheckt. Wat gebeurt er als deze laatste test niet meer nodig is? Dit wordt besproken in ICH S1. Gezegd wordt dat toxiciteit die gezien is na 2 jaar en niet na 6 maanden, niet relevant is gebleken voor de mens. Maar dit moet nog worden afgerond in de ICH S1 (mogelijk volgend jaar) .

Er zijn in de EU wel projecten waar over deze vragen worden nagedacht: SEURAT-1, EUTOXRISK en nu een nieuwe ronde. Maar tot antwoorden die regulatoir geïmplementeerd kunnen worden, is het nog niet gekomen.

CV: één van de problemen bij in vitro-tests is de validering; in vitro tests moeten een lange weg ondergaan voordat ze (wettelijk, wetenschappelijk) als bruikbaar alternatief om dierproeven te vervangen worden gezien. Welke stappen moeten worden ondernomen om deze situatie te verbeteren? Grootste pijnpunten lijken een tekort aan financiering en de lange tijd die nodig is om een proefdiervrije methode te valideren te zijn.

Middelen en de benodigde tijd zijn inderdaad problemen waar we mee te maken hebben. Maar mogelijk niet de belangrijkste. Bij validatie is nog vaak het uitganspunt dat de alternatieve methode vergelijkbaar en liefst beter moet zijn dan de bestaande dierstudie (de Gouden standaard). Maar hoe doe je dit als de dierstudie zelf nooit gevalideerd is en vaak naar andere parameters kijkt dan het alternatief? Het is appels met peren vergelijken. 

Bijkomend probleem is dat dierstudies een grote variatie kennen terwijl de alternatieven methode beter reproduceerbaar zijn. Dat betekent dat er alternatieve strategie ë n nodig zijn voor valideren. Leidend zou moeten zijn of een alternatief een onderscheid kan maken tussen toxische en niet toxische stoffen, bij voorkeur op basis van bekende humane gegevens. Die database is echter klein en zeker niet alle categorieën geneesmiddelen zijn daarin vertegenwoordigd. 

Problematisch is ook de vervanging van een dierstudie door een set van alternatieven; bijvoorbeeld een combinatie van bio-informatica modellen en in vitro modellen. Dat zijn vragen waar de komende jaren een oplossing voor moet worden gevonden. 

CV: Wat vindt u, als dierenarts, de belangrijkste taak van de dierenarts in de mens-dier relatie?

“Tot heil van mens en dier” is de doelstelling van de diergeneeskunde. Ik kan me daar goed in vinden.

Het dier kunnen we alleen zien in de context van de mens; als gezelschapsdier, als productiedier en als proefdier. We kunnen niet zonder het dier, maar de relatie staat ook regelmatig op gespannen voet. Als dat het geval is dan hoort de dierenarts het voor het dier op te nemen. 

Ik vind dat in discussies over het houden en fokken van gezelschapsdieren, in discussies over de negatieve kanten van de bio-industrie of discussies over het gebruik van dieren in belastend onderzoek de dierenarts het voor de belangen van het dier moet opnemen. Niet emotioneel, maar vanuit vakkennis en empathie voor het dier. 

CV: Tot slot: in de volksmond (en soms ook door professionals) wordt over dierproeven gesproken als een “noodzakelijk kwaad”. Wat vindt u?

Ik heb die omschrijving in het verleden ook gebruikt maar ben daar mee gestopt omdat het woord ‘kwaad’ een negatieve connotatie heeft en een eigen dynamiek aan discussies gaf: of bijvoorbeeld een doel als onderzoek naar kanker een slechte en ongewenste activiteit is. In mijn optiek was ​‘kwaad’ iets dat je niet zou doen als het anders zou kunnen. 

Ik vond en vind nog steeds dat als je het onderzoek zonder dieren kunt doen je dit zonder dieren moet doen (inmiddels wettelijk verplicht), maar ook dat als het onderzoek nog niet zonder dieren kan je de morele plicht hebt om het dan met respect voor de dieren te doen en je daarnaast actief moet zoeken naar mogelijkheden om het zonder dieren te doen.